Epivir - Hbv 79

+

AVERTISSEMENT acidose lactique et hépatomégalie grave avec stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalés avec l'utilisation DE analogues nucléosidiques seuls ou en association, Y COMPRIS LAMIVUDINE ET AUTRES ANTIRÉTROVIRAUX (voir des AVERTISSEMENTS). HUMAIN VIRUS DE L'IMMUNODÉFICIENCE (VIH) COUNSELING ET ESSAI DOIVENT ÊTRE OFFERTES POUR TOUS LES PATIENTS AVANT DE COMMENCER EPIVIR-HBV et périodiquement pendant le traitement (voir MISES EN GARDE), PARCE EPIVIR-HBV COMPRIMÉS ET SOLUTION ORALE CONTIENNENT UNE DOSE INFERIEURE DU PRINCIPE ACTIF (lamivudine) AS EPIVIR COMPRIMÉS ET SOLUTION ORALE UTILISES POUR LE TRAITEMENT INFECTION PAR LE VIH. Si le traitement par EPIVIR-HBV est prescrit pour l'hépatite chronique B POUR UN PATIENT AVEC INFECTION PAR LE VIH UNRECOGNIZED OU NON TRAITÉ, EMERGENCE RAPIDE DU VIH RESISTANCE EST SUSCEPTIBLE EN RAISON DE infrathérapeutiques DOSE ET MONOTHERAPIE INAPPROPRIEE. EXACERBATIONS GRAVES AIGUS DE L'HÉPATITE B ont été signalées chez des patients ayant arrêté ANTI-HÉPATITE B THÉRAPIE (Y COMPRIS EPIVIR-HBV). Fonction hépatique doit être étroitement surveillée avec un suivi clinique et des analyses pendant au moins plusieurs MOIS CHEZ LES PATIENTS QUI discontinué ANTI-HÉPATITE B THÉRAPIE. IL Y A LIEU, INITIATION DES ANTI-HÉPATITE B THÉRAPIE PEUT ETRE GARANTI (voir des AVERTISSEMENTS). DESCRIPTION EPIVIR-HBV est un nom de marque pour la lamivudine, un analogue nucléosidique synthétique avec une activité contre le virus de l'hépatite B (VHB) et le VIH. Lamivudine a été initialement développé pour le traitement de l'infection par le VIH comme EPIVIR. S'il vous plaît voir les informations complètes de prescription pour EPIVIR comprimés et solution buvable pour plus d'informations. Le nom chimique de la lamivudine est le (2R, cis) -4-amino-1- (2-hydroxyméthyl-1,3-oxathiolane-5-yl) - (1H) - pyrimidin-2-one. Lamivudine est l'énantiomère (-) d'un analogue didéoxy de la cytidine. Lamivudine a également été désigné comme (-) 2,3-didésoxy, 3-thiacytidine. Il a une formule moléculaire: C 8 H 11 N 3 O 3 S et un poids moléculaire de 229,3. Lamivudine est une poudre blanche à l'état solide ayant une solubilité d'environ 70 mg / ml dans l'eau à 20 ° C cristallin blanc cassé. Epivir VHB comprimés sont pour une administration par voie orale. Chaque comprimé contient 100 mg de lamivudine et les ingrédients inactifs hypromellose, le macrogol 400, le stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline, le polysorbate 80, l'oxyde de fer rouge, l'amidon glycolate de sodium, le dioxyde de titane et oxyde de fer jaune. EPIVIR-HBV Solution orale est pour l'administration orale. Un millilitre (1 ml) de EPIVIR-HBV Solution orale contient 5 mg de lamivudine (5 mg / ml) dans une solution aqueuse et les ingrédients inactifs fraise et banane artificiels saveurs, acide citrique (anhydre), le méthylparabène, le propylène glycol, propylparaben, citrate de sodium (dihydraté) et du saccharose (200 mg). MICROBIOLOGIE Mécanisme d'action: La lamivudine est un analogue nucléosidique synthétique. Lamivudine est phosphorylée intracellulairement à la lamivudine triphosphate, L-TP. L'incorporation de la forme de monophosphate dans l'ADN viral par les résultats de la polymérase du VHB dans la terminaison de la chaîne d'ADN. L-TP inhibe également l'ARN et les activités d'ADN polymerase dépendant de l'ADN du VIH-1 de transcriptase inverse (RT). L-TP est un faible inhibiteur de l'alpha - mammifère, bêta - et gamma-polymérases ADN. Activité antivirale in vitro: L'activité in vitro de la lamivudine contre le VHB a été évaluée dans l'ADN du VHB transfectées 2.2.15, des cellules HB611 et des hépatocytes primaires humains infectés. Les valeurs de CI50 (la concentration de médicament nécessaire pour réduire le niveau d'ADN de VHB extracellulaire par 50) a varié de 0,01 M (1,3 mcg / ml) en fonction de la durée d'exposition des cellules à la lamivudine, le système modèle cellulaire, et le protocole utilisé . Voir la notice EPIVIR pour obtenir des informations concernant l'activité de la lamivudine contre le VIH. Drug Resistance: VHB: L'analyse génotypique des isolats viraux obtenus à partir de patients qui montrent renouvelés signes de réplication du VHB tout en recevant lamivudine suggère qu'une réduction de la sensibilité du VHB à la lamivudine est associée à des mutations entraînant une methionine à la valine ou la substitution d'une isoleucine dans la YMDD motif du domaine catalytique de la polymérase du VHB (position 552) et une leucine à la substitution de la méthionine à la position 528. on ne sait pas si d'autres mutations du VHB peuvent être associés à une diminution de la sensibilité à la lamivudine in vitro. Dans 4 essais cliniques contrôlés chez les adultes, HBV YMDD-mutant ont été détectés dans 81 des 335 patients recevant lamivudine 100 mg une fois par jour pendant 52 semaines. La prévalence des mutations YMDD était inférieur à 10 dans chacun de ces essais pour les patients étudiés au bout de 24 semaines et a augmenté à une moyenne de 24 (plage de 4 études: 16 à 32) à 52 semaines. En données limitées provenant d'un essai de suivi à long terme chez les patients qui ont continué à 100 mg / jour lamivudine après une de ces études, les mutations YMDD encore augmenté, passant de 16 à 1 an à 42 à 2 ans. Dans un petit nombre de patients recevant de la lamivudine pendant de longues périodes, de nouvelles augmentations de l'apparition de mutations YMDD ont été observées. Dans un essai contrôlé chez les patients pédiatriques, YMDD-mutant HBV ont été détectés dans 31 des 166 (19) des patients recevant lamivudine pendant 52 semaines. Pour un sous-groupe qui est resté sur la thérapie lamivudine dans une étude de suivi, des mutations YMDD est passé de 24 à 12 mois à 45 (53 de 118) à 18 mois de traitement par la lamivudine. Les virus mutants ont été associés à la preuve de la réponse au traitement réduite à 52 semaines par rapport aux patients traités par la lamivudine sans évidence de mutations YMDD dans les deux adultes et les études pédiatriques (voir PRÉCAUTIONS). La signification clinique à long terme du VHB YMDD-mutant est pas connu. VIH: Dans les études de patients atteints du VIH-1-infected qui ont reçu une monothérapie à la lamivudine ou la thérapie de combinaison avec lamivudine plus zidovudine pendant au moins 12 semaines, le VIH-1 isolats avec diminution de la sensibilité in vitro à la lamivudine ont été détectés dans la plupart des patients (voir MISES EN GARDE). Pharmacokinetics PHARMACOLOGIE CLINIQUE chez les adultes: Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont été étudiées en tant que doses orales uniques et multiples allant de 5 à 600 mg par jour, administrée à des patients infectés par le VHB. Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont également été étudiés dans asymptomatiques, les patients adultes infectés par le VIH après l'administration de simple intraveineuse (IV) des doses variant de 0,25 à 8 mg / kg, ainsi que simple et multiple (deux prises par jour) des doses orales allant 0,25 à 10 mg / kg. Absorption et biodisponibilité: Lamivudine a été rapidement absorbé après administration orale chez les patients infectés par le VHB et chez des sujets sains. Après administration de doses orales uniques de 100 mg, la concentration de lamivudine sérique maximale (C max) chez les patients infectés par le VHB (état stable) et les sujets sains (dose unique) était de 1,28 h / mL, respectivement. La biodisponibilité relative de la tablette et la solution a ensuite été démontrée chez des sujets sains. Bien que la solution a montré une concentration légèrement plus élevée de sérum de pic (Cmax), il n'y avait pas de différence significative de l'exposition systémique (AUC (infini)) entre la solution et la tablette. Par conséquent, la solution et le comprimé peuvent être utilisés de manière interchangeable. Après administration orale de lamivudine une fois par jour pour les adultes infectés par le VHB, l'ASC et la Cmax ont augmenté proportionnellement à la dose dans l'intervalle de 5 mg à 600 mg une fois par jour. Le comprimé de 100 mg a été administré par voie orale à 24 sujets sains à 2 reprises, une fois dans l'état à jeun et une fois avec de la nourriture (repas standard: 967 kcal 67 grammes de matières grasses, de protéines 33 grammes, 58 grammes de glucides). Il n'y avait pas de différence significative de l'exposition systémique (AUC (infini)) dans les Etats nourris et à jeun, par conséquent, EPIVIR-HBV comprimés et solution buvable peut être administré avec ou sans nourriture. Lamivudine a été rapidement absorbé après administration orale chez les patients infectés par le VIH. La biodisponibilité absolue chez 12 patients adultes était de 86 13 pour la solution orale de 10 mg / mL. Distribution: Le volume apparent de distribution après administration intraveineuse de lamivudine à 20 patients infectés par le VIH asymptomatique était de 1,3 à 0,4 L / kg, ce qui suggère que la lamivudine distribue dans les espaces extravasculaires. Le volume de distribution est indépendante de la dose et n'a pas de corrélation avec le poids corporel. La liaison de la lamivudine aux protéines plasmatiques humaines est faible (36) et indépendante de la dose. Les études in vitro ont montré que plus la plage de concentration de 0,1 à 100 mcg / ml, la quantité de lamivudine associée aux globules rouges variait 53-57 et était indépendante de la concentration. Métabolisme: Le métabolisme de la lamivudine est une voie d'élimination mineure. Chez l'homme, le seul métabolite connu de la lamivudine est le métabolite trans-sulfoxyde. Dans 9 sujets sains recevant 300 mg de lamivudine que des doses orales uniques, un total de 4,2 (intervalle de 1,5 à 7,5) de la dose a été excrétée sous forme de métabolite trans-sulfoxyde dans l'urine, dont la majorité a été excrétée dans les 12 premières heures . Les concentrations sériques du métabolite trans-sulfoxyde n'a pas été déterminée. Elimination: La majorité des lamivudine est éliminée sous forme inchangée dans les urines par sécrétion organique cationique active. Dans 9 sujets sains ayant reçu une dose orale unique de 300 mg de lamivudine, la clairance rénale était 199,7 SD) de la clairance totale de la lamivudine. Dans la plupart des études à dose unique dans le VIH ou les patients infectés par le VHB ou des sujets sains avec prélèvement de sérum pendant 24 heures après l'administration, la demi-vie d'élimination moyenne observée (t SD). La clairance orale et la demi-vie d'élimination étaient indépendants de la dose et du poids corporel sur une plage de dosage oral de 0,25 à 10 mg / kg. Populations particulières: Adultes Avec Insuffisance rénale: Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont été déterminées chez des sujets sains et chez des sujets atteints d'insuffisance rénale, avec et sans hémodialyse (tableau 1): Tableau 1. Paramètres pharmacocinétiques (SD moyenne) Dose-Normalized à une unité de 100 mg dose orale de lamivudine chez des patients avec des degrés de fonction rénale exposition (AUC (infini)), C max. et la demi-vie a augmenté avec la diminution de la fonction rénale (exprimée par la clairance de la créatinine). clairance orale totale apparente (Cl / F) de la lamivudine diminuait à mesure que la clairance de la créatinine diminue. Tmax n'a pas été significativement affectée par la fonction rénale. Sur la base de ces observations, il est recommandé que la dose de lamivudine être modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Hémodialyse augmente la clairance de la lamivudine d'une moyenne de 64-88 mL / min cependant, la durée de l'hémodialyse (4 heures) était insuffisante pour modifier de façon significative l'exposition lamivudine moyenne après une administration à dose unique. La dialyse péritonéale continue ambulatoire et la dialyse péritonéale automatisée ont des effets négligeables sur la clairance de la lamivudine. Par conséquent, il est recommandé, après correction de la dose pour la clairance de la créatinine, qu'aucune modification de dose supplémentaire soit faite après l'hémodialyse ou dialyse péritonéale. On ne sait pas si la lamivudine peut être éliminé par continue (24 heures) à une hémodialyse. L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la lamivudine chez les patients pédiatriques atteints d'hépatite chronique B est pas connue. Adultes Avec la Fonction Hépatique Diminuée: Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont été déterminées chez les adultes atteints d'insuffisance hépatique (tableau 2). Les patients ont été stratifiés selon la gravité de l'incapacité fonctionnelle hépatique. Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques (SD moyenne) Dose-Normalized à un simple 100 mg dose de Lamivudine en 3 groupes de sujets avec des paramètres pharmacocinétiques de la fonction hépatique normale ou altérée n'a pas été modifiée par la diminution de la fonction hépatique. Par conséquent, aucun ajustement de la dose pour la lamivudine est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Sécurité et efficacité de EPIVIR-HBV n'a pas été établie en présence d'une maladie du foie décompensée (voir PRÉCAUTIONS). Post-hépatique Transplant: Quatorze patients infectés par le VHB ont reçu une greffe du foie après un traitement à la lamivudine et des évaluations pharmacocinétiques terminées à l'inscription, 2 semaines après 100 mg, une fois par jour (pré-transplantation), et 3 mois après la transplantation, il y avait pas de différences significatives dans paramètres pharmacocinétiques. L'exposition globale de la lamivudine est principalement affectée par un dysfonctionnement rénal, par conséquent, les patients transplantés ayant une fonction rénale réduite avaient une exposition généralement plus élevés que les patients ayant une fonction rénale normale. Sécurité et efficacité de EPIVIR-HBV ont pas été établies dans cette population (voir PRÉCAUTIONS). Patients pédiatriques: La pharmacocinétique de la lamivudine ont été évaluées dans une étude de dose allant de 28 jours chez 53 patients pédiatriques atteints d'hépatite chronique B. Les patients âgés de 2 à 12 ans ont été randomisés pour recevoir lamivudine 0,35 mg / kg deux fois par jour, 3 mg / kg une fois par jour, 1,5 mg / kg deux fois par jour ou 4 mg / kg deux fois par jour. Les patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu lamivudine 100 mg une fois par jour. Lamivudine a été rapidement absorbé (Tmax 0,5 à 1 heure). En général, les deux C max et l'exposition (AUC) ont montré dose de proportionnalité dans la gamme de dosage étudié. clairance orale Poids corrigée était le plus élevé à 2 ans et est passée de 2 à 12 ans, où les valeurs étaient alors similaires à ceux observés chez les adultes. Une dose de 3 mg / kg administrée une fois par jour a produit une lamivudine AUC à l'état stable (moyenne 5953 ng 1562 SD) similaire à celle associée à une dose de 100 mg / jour chez l'adulte. Sexe: Il n'y a pas de différences significatives entre les sexes dans la pharmacocinétique de la lamivudine. Race: Il n'y a pas de différences raciales significatives de la pharmacocinétique de la lamivudine. Interactions médicamenteuses: Les doses multiples de lamivudine et une seule dose d'interféron étaient coadministered à 19 sujets sains de sexe masculin dans une étude de pharmacocinétique. Les résultats ont indiqué une petite (10) réduction de la lamivudine AUC, mais aucun changement dans les paramètres pharmacocinétiques de l'interféron lorsque les 2 médicaments ont été administrés en association. Tous les autres paramètres pharmacocinétiques (C max. T max. Et t) sont demeurées inchangées. Il n'y avait pas d'interaction pharmacocinétique significative entre lamivudine et l'interféron alfa dans cette étude. Lamivudine et zidovudine étaient coadministered 12 asymptomatiques chez les patients adultes séropositifs dans un seul centre, open-label, randomized, étude croisée. Aucune différence signifi-catives ont été observées dans AUC (infini) ou la clairance totale de la lamivudine ou zidovudine lorsque les 2 médicaments ont été administrés ensemble. L'administration concomitante de lamivudine avec de la zidovudine a entraîné une augmentation de 39 SD) dans C max de la zidovudine. Lamivudine et triméthoprime / sulfaméthoxazole (TMP / SMX) ont été coadministered à 14 patients séropositifs dans un seul centre, open-label, randomized, étude croisée. Chaque patient a reçu un traitement avec une dose unique de 300 mg de lamivudine et de TMP 160 mg / SMX 800 mg une fois par jour pendant 5 jours avec l'administration concomitante de 300 mg de lamivudine avec la cinquième dose dans un plan croisé. L'administration concomitante de TMP / SMX avec la lamivudine a entraîné une augmentation de 44 36 de la clairance rénale de la lamivudine. Les propriétés pharmacocinétiques de la TMP et de SMX n'a ​​pas été modifiée par l'administration concomitante avec la lamivudine (voir des PRÉCAUTIONS. Interactions médicamenteuses). La lamivudine et la zalcitabine peuvent inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'autre. Par conséquent, l'utilisation de la lamivudine en combinaison avec zalcitabine est pas recommandé. INDICATIONS ET USAGE EPIVIR-HBV est indiqué pour le traitement de l'hépatite B chronique associée à des preuves de l'hépatite B réplication virale et d'inflammation hépatique active. Cette indication est basée sur histologiques 1 an et réponses sérologiques chez des patients adultes atteints d'hépatite B chronique compensée, et des informations plus limitées d'une étude chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans (voir Description des études cliniques ci-dessous). Description des études cliniques: Adultes: L'innocuité et l'efficacité d'EPIVIR-HBV ont été évalués dans 4 études contrôlées chez 967 patients avec compensé l'hépatite chronique B. Tous les patients étaient de 16 ans ou plus et a eu une infection chronique par le virus de l'hépatite B (HBsAg sérum positif pendant au moins 6 mois) accompagnée d'une preuve de la réplication du VHB (sérum HBeAg positif et positif pour le sérum d'ADN du VHB, telle que mesurée par un test de recherche solution d'hybridation) et une élévation persistante du taux d'ALT et / ou une inflammation chronique à la biopsie hépatique compatibles avec un diagnostic de l'hépatite virale chronique. Trois de ces études ont fourni des comparaisons de EPIVIR-HBV 100 mg une fois par jour par rapport au placebo, et les résultats de ces comparaisons sont résumées ci-dessous. L'étude 1 était une étude randomisée, en double aveugle de EPIVIR-HBV 100 mg une fois par jour par rapport au placebo pendant 52 semaines, suivie d'une 16 semaines période sans traitement chez les patients américains naïfs. Étude 2 était, randomisée en double aveugle, étude de 3 bras que par rapport EPIVIR-HBV 25 mg une fois par jour par rapport à EPIVIR-HBV 100 mg une fois par jour par rapport au placebo pendant 52 semaines chez les patients asiatiques. L'étude 3 était un, partiellement aveugle, randomisée 3 bras menée principalement en Amérique du Nord et en Europe chez les patients qui avaient des preuves en cours des actifs de l'hépatite chronique B, malgré un traitement antérieur par interféron alfa. L'étude a comparé EPIVIR-HBV 100 mg une fois par jour pendant 52 semaines, suivi soit par EPIVIR-HBV 100 mg ou un placebo une fois par jour pendant 16 semaines (Arm 1), par rapport au placebo une fois par jour pendant 68 semaines (Arm 2). (Un troisième bras en utilisant une combinaison d'interféron et la lamivudine ne se présente pas ici parce qu'il n'y avait pas suffisamment d'informations pour évaluer ce régime.) Comparaisons principales finaux pour les histologiques et sérologiques résultats dans lamivudine (100 mg par jour) et ayant reçu le placebo dans contrôlé par placebo des études sont présentés dans les tableaux suivants. Tableau 3. Réponse histologique à la semaine 52 Parmi les patients adultes Réception EPIVIR-HBV 100 mg Une fois séroconversion jour ou un placebo à trois composants a été définie comme la Semaine 52 valeurs montrant la perte de HBeAg, gain de Ac anti-HBe, et la réduction de l'ADN du VHB au-dessous de la Solution - la limite de dosage d'hybridation. Les sujets avec la ligne de base négative HBeAg ou l'ADN du VHB test ont été exclus de l'analyse. La normalisation des taux d'ALAT sériques était plus fréquente avec le traitement par la lamivudine par rapport au placebo dans les études 1-3. La majorité des patients traités par la lamivudine ont montré une diminution de l'ADN du VHB au-dessous de la limite de dosage tôt au cours de la thérapie. Cependant, la réapparition de l'ADN du VHB détectable par dosage au cours du traitement par la lamivudine a été observée chez environ un tiers des patients après cette intervention initiale. Pédiatrie: L'innocuité et l'efficacité d'EPIVIR-HBV ont été évalués dans un essai clinique en double aveugle chez 286 patients allant de 2 à 17 ans, qui ont été randomisés (2: 1) pour recevoir 52 semaines de lamivudine (3 mg / kg une fois par jour jusqu'à un maximum de 100 mg une fois par jour) ou un placebo. Tous les patients avaient compensé l'hépatite B chronique accompagnée d'une preuve de la réplication du virus de l'hépatite B (HBeAg de sérum positif et positif pour le VHB sérique de l'ADN par une chaîne ramifiée test d'ADN de recherche) les taux d'ALT sérique et une élévation persistante. La combinaison de la perte de HBeAg et la réduction de l'ADN du VHB au-dessous de la limite de dosage de l'essai de recherche, évaluée à 52 semaines, a été observée chez 23 des sujets de lamivudine et de 13 sujets du groupe placebo. La normalisation de l'ALT sérique a été obtenue et maintenue à la semaine 52 plus fréquemment chez les patients traités avec EPIVIR-HBV par rapport au placebo (55 contre 13). Comme dans les essais contrôlés adultes, la plupart des sujets traités par la lamivudine eu des diminutions dans l'ADN du VHB inférieur à la limite de dosage au début du traitement, mais environ un tiers des sujets avec cette réponse initiale eu réapparition de l'ADN du VHB test-détectable pendant le traitement. Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) ont montré moins de signes de l'effet du traitement que les enfants plus jeunes. Contre-indications Epivir-HBV comprimés et EPIVIR-HBV Solution orale sont contre-indiqués chez les patients ayant déjà démontré une hypersensibilité cliniquement significative à l'un des composants des produits. AVERTISSEMENTS Acidose Lactique / hépatomégalie grave avec stéatose: Une acidose lactique et d'hépatomégalie grave avec stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalés avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques seuls ou en association, y compris la lamivudine et d'autres antirétroviraux. La majorité de ces cas sont survenus chez des femmes. L'obésité et l'exposition prolongée aux nucléosides peuvent être des facteurs de risque. La plupart de ces rapports ont décrit les patients recevant des analogues nucléosidiques pour le traitement de l'infection par le VIH, mais il y a eu des rapports d'acidose lactique chez les patients recevant de la lamivudine pour l'hépatite B. prudence particulière doit être exercée lors de l'administration EPIVIR ou EPIVIR-HBV à tout patient présentant un risque connu facteurs de maladie du foie cependant, des cas ont également été rapportés chez des patients sans facteurs de risque connus. Le traitement avec EPIVIR ou EPIVIR-HBV doit être interrompu chez tout patient qui présente des signes cliniques ou de laboratoire suggérant une acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée (qui peut inclure une hépatomégalie et une stéatose même en l'absence d'augmentation marquée des transaminases). Les différences importantes entre la lamivudine-contenant des produits, le dépistage du VIH, et le risque d'émergence du VIH résistant: EPIVIR-HBV comprimés et solution buvable contiennent une dose plus faible du même ingrédient actif (lamivudine) que EPIVIR comprimés et solution buvable, COMBIVIR (abacavir, lamivudine et zidovudine) comprimés utilisés pour traiter l'infection par le VIH. La formulation et la posologie de la lamivudine dans EPIVIR-HBV ne sont pas appropriés pour les patients co-infectés par le VHB et le VIH. Si une décision est prise pour administrer lamivudine à ces patients, la dose plus élevée indiquée pour le traitement du VIH doit être utilisé dans le cadre d'un régime de combinaison appropriée, et les informations de prescription pour EPIVIR, COMBIVIR, ou TRIZIVIR ainsi que pour EPIVIR-HBV devrait être consulté. le conseil et le dépistage du VIH devraient être offerts à tous les patients avant de commencer EPIVIR-HBV et périodiquement pendant le traitement en raison du risque d'émergence rapide du VIH résistant et la limitation des options de traitement si EPIVIR-HBV est prescrit pour traiter l'hépatite B chronique chez un patient qui a infection reconnue ou VIH non traitée ou acquiert l'infection par le VIH au cours du traitement. Après traitement exacerbations de l'hépatite: Les données cliniques et de laboratoire d'exacerbations de l'hépatite ont eu lieu après l'arrêt du EPIVIR-HBV (ceux-ci ont été principalement détecté par une élévation des ALAT sériques, en plus de la réapparition de l'ADN du VHB couramment observée après l'arrêt du traitement voir le tableau 7 pour plus d'informations sur la fréquence des élévations d'ALAT après traitement). Bien que la plupart des événements semblent avoir été auto-limitée, les décès ont été signalés dans certains cas. Le lien de causalité avec l'arrêt du traitement par la lamivudine est inconnue. Les patients doivent être étroitement surveillés à la fois avec un suivi clinique et en laboratoire pendant au moins plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Il n'y a pas suffisamment de preuves pour déterminer si la reprise de la thérapie modifie le cours des exacerbations post-traitement de l'hépatite. Pancréatite: pancréatite a été rapportée chez des patients recevant de la lamivudine, en particulier chez les enfants infectés par le VIH avec l'exposition nucléoside avant. PRÉCAUTIONS Généralités: Les patients doivent être évalués avant de commencer le traitement avec EPIVIR-HBV par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hépatite chronique B. émergence d'une résistance associée au VHB Mutations: Dans les essais cliniques contrôlés, HBV YMDD-mutant ont été détectés chez les patients avec ON - lamivudine re-apparition de l'ADN du VHB après une baisse initiale inférieure à la limite de dosage solution d'hybridation (voir MICROBIOLOGIE. Drug Resistance). Ces mutations peuvent être détectées par un essai de recherche et ont été associés à une sensibilité réduite à la lamivudine in vitro. patients traités par la lamivudine (adultes et enfants) avec HBV YMDD-mutant à 52 semaines ont montré des réponses de traitement réduites par rapport aux patients traités par la lamivudine sans preuve de mutations YMDD, y compris les taux inférieurs de séroconversion HBe et la perte HBeAg (pas plus que les sujets du groupe placebo) , le retour plus fréquente de l'ADN du VHB positif par une solution d'hybridation ou de dosage d'ADN à chaîne ramifiée, et une élévation des ALAT plus fréquentes. Dans les essais contrôlés, lorsque les patients développent HBV YMDD-mutant, ils ont eu une augmentation de l'ADN du VHB et ALT de leurs propres niveaux sur le traitement précédent. Progression de l'hépatite B, y compris la mort, a été rapportée chez certains patients atteints de HBV YMDD-mutant, y compris les patients de l'établissement de transplantation du foie et d'autres essais cliniques. La signification clinique à long terme du VHB YMDD-mutant est pas connu. surveillance clinique et biologique accrue peut aider dans les décisions de traitement si émergence de mutants viraux est suspectée. Limitations des populations étudiées: L'innocuité et l'efficacité d'EPIVIR-HBV ont pas été établies chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée ou les transplantations d'organes chez les enfants ou d'autres populations qui ne figurent pas dans les principales études de phase III contrôlées. Il n'y a aucune étude chez la femme enceinte et pas de données concernant l'effet sur la transmission verticale, et les vaccinations infantiles appropriés devraient être utilisés pour prévenir l'acquisition néonatale du VHB. Évaluation de patients pendant le traitement: Les patients doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hépatite chronique B. L'innocuité et l'efficacité du traitement avec EPIVIR-HBV au-delà de 1 année n'a pas été établie. Au cours du traitement, des combinaisons de ces événements tels que le retour de l'ALT constamment élevé, l'augmentation des niveaux d'ADN du VHB au fil du temps après une baisse initiale inférieure à la limite de dosage, la progression des signes ou des symptômes de la maladie hépatique clinique, et / ou une aggravation des résultats nécro-inflammatoires hépatiques peuvent être considéré comme potentiellement reflétant la perte de la réponse thérapeutique. Ces observations doivent être prises en considération lors de la détermination de l'opportunité de la poursuite du traitement avec EPIVIR-HBV. La durée optimale du traitement, la durabilité des séroconversions AgHBe survenant pendant le traitement, et la relation entre les résultats de réponse au traitement et à long terme tels que le carcinome hépatocellulaire ou cirrhose décompensée ne sont pas connus. Patients atteints d'insuffisance rénale Fonction: Réduction de la dose d'EPIVIR-HBV est recommandé pour les patients présentant une insuffisance rénale (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION). Renseignements pour les Patients: Un package d'insertion des patients (PPI) pour EPIVIR-HBV est disponible pour l'information des patients. Les patients doivent rester sous la surveillance d'un médecin tout en prenant EPIVIR-HBV. Ils devraient discuter de nouveaux symptômes ou des médicaments concomitants avec leur médecin. Les patients doivent être informés que EPIVIR-HBV est pas un remède pour l'hépatite B, que les avantages à long terme de EPIVIR-HBV traitement ne sont pas connus à ce moment, et, en particulier, que la relation de la réponse au traitement initial aux résultats tels que hépatocellulaire le carcinome et la cirrhose décompensée est inconnue. Les patients doivent être informés que la détérioration de la maladie du foie a eu lieu dans certains cas, lorsque le traitement a été interrompu. Les patients devraient être invités à discuter des changements dans le régime avec leur médecin. Les patients doivent être informés que l'émergence du virus de l'hépatite B résistant et l'aggravation de la maladie peuvent survenir au cours du traitement, et ils doivent signaler rapidement tout nouveau symptôme à leur médecin. Les patients devraient être conseillés sur l'importance du dépistage du VIH pour éviter la thérapie et le développement du VIH résistant inapproprié, et le conseil et le dépistage du VIH devraient être offerts avant de commencer EPIVIR-HBV et périodiquement pendant le traitement. Les patients doivent être informés que EPIVIR-HBV comprimés et EPIVIR-HBV Solution orale contiennent une dose plus faible du même ingrédient actif (lamivudine) que EPIVIR comprimés, EPIVIR Solution orale, COMBIVIR comprimés et TRIZIVIR comprimés. EPIVIR-HBV ne devrait pas être pris simultanément avec EPIVIR, COMBIVIR ou Trizivir (voir MISES EN GARDE). Les patients infectés par le VHB et le VIH qui envisagent de changer leur régime de traitement du VIH à un régime qui ne comprend pas EPIVIR, COMBIVIR ou TRIZIVIR devraient discuter la poursuite du traitement de l'hépatite B avec leur médecin. Les patients doivent être informés que le traitement par EPIVIR-HBV n'a pas été montré pour réduire le risque de transmission du VHB à d'autres personnes par contact sexuel ou contamination sanguine (voir rubrique Grossesse). Les patients diabétiques doivent être informés que chaque dose de 20 ml d'EPIVIR-HBV Solution Orale contient 4 grammes de saccharose. Interactions médicamenteuses: Lamivudine est principalement éliminé dans l'urine par la sécrétion cationique organique actif. La possibilité d'interactions avec d'autres médicaments administrés simultanément doit être envisagée, en particulier lorsque leur principale voie d'élimination est la sécrétion rénale active via le système de transport cationique organique (par exemple le triméthoprime). TMP 160 mg / SMX 800 mg a montré une fois par jour pour augmenter l'exposition à la lamivudine (AUC) par 44 (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Aucun changement de dose de médicament est recommandé. Il n'y a aucune information concernant l'effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine de doses plus élevées de TMP / SMX tels que ceux utilisés pour traiter la pneumonie à Pneumocystis carinii. Pas de données disponibles concernant les interactions avec d'autres médicaments qui ont des mécanismes rénaux de dédouanement similaires à celle de la lamivudine. La lamivudine et la zalcitabine peuvent inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'autre. Par conséquent, l'utilisation de la lamivudine en combinaison avec zalcitabine est pas recommandé. Carcinogenesis, Mutagenesis et Affaiblissement de Fertilité: études de cancérogénicité à long terme Lamivudine chez les souris et les rats ont montré aucune preuve de potentiel cancérigène à des expositions jusqu'à 34 fois (souris) et 200 fois (rats) celles observées chez les humains à la dose thérapeutique recommandée pour l'hépatite chronique B. lamivudine n'a pas été actif dans un écran de mutagénicité microbienne ou un test in vitro de transformation cellulaire, mais a montré une faible activité mutagène in vitro dans un essai cytogénétique utilisant des lymphocytes humains en culture et dans le test du lymphome de souris. Cependant, la lamivudine n'a montré aucun signe d'activité génotoxique in vivo chez le rat à des doses orales allant jusqu'à 2000 mg / kg produisant des niveaux plasmatiques de 60 à 70 fois supérieurs à ceux chez l'homme à la dose recommandée pour l'hépatite chronique B. Dans une étude sur la performance de reproduction , lamivudine administré à des rats à des doses allant jusqu'à 4000 mg / kg / jour, produisant des concentrations plasmatiques de 80 à 120 fois supérieures à celles de l'homme, a révélé aucune preuve d'altération de la fertilité et aucun effet sur la survie, la croissance et le développement au sevrage de la descendance. Grossesse: Grossesse études Catégorie C. de reproduction ont été effectuées chez le rat et le lapin à des doses administrées par voie orale jusqu'à 4000 mg / kg / jour et 1000 mg / kg / jour, respectivement, produisant des niveaux de plasma jusqu'à environ 60 fois celui du VHB adulte dose. Aucune preuve de tératogénicité due à la lamivudine a été observée. Preuve de embryolethality précoce a été observée chez le lapin à des niveaux d'exposition similaires à ceux observés chez les humains, mais il n'y avait aucune indication de cet effet chez le rat à des expositions jusqu'à 60 fois que chez les humains. Des études chez le rat et le lapin ont montré enceintes lamivudine est transféré au foetus par le placenta. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Parce que les études animales de toxicité pour la reproduction ne sont pas toujours de prédire la réponse humaine, lamivudine devrait être utilisé pendant la grossesse que si les avantages potentiels l'emportent sur les risques. Lamivudine n'a pas été démontré qu'elle affecte la transmission du VHB de la mère à l'enfant, et les vaccinations infantiles appropriées devrait être utilisé pour prévenir l'acquisition néonatale du VHB. Registre des grossesses: Pour contrôler des résultats maternels et foetaux de femmes enceintes exposées à la lamivudine, un registre de grossesse a été établi. Les médecins sont encouragés à enregistrer des patients en appelant 1-800-258-4263. Mères infirmières: Une étude chez des rats en lactation administré 45 mg / kg de lamivudine ont montré que les concentrations de lamivudine dans le lait étaient légèrement supérieures à celles du plasma. Lamivudine est également excrété dans le lait humain. Des échantillons de lait maternel obtenu à partir de 20 mères recevant de la lamivudine en monothérapie (300 mg deux fois par jour) ou la thérapie de combinaison (150 mg de lamivudine deux fois par jour et 300 mg de zidovudine deux fois par jour) avaient des concentrations mesurables de lamivudine. En raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons, les mères doivent être informés de ne pas allaiter si elles reçoivent lamivudine. Utilisation de pédiatrie: HBV: la sécurité et l'efficacité de la lamivudine pour le traitement de l'hépatite B chronique chez les enfants ont été étudiés chez les patients pédiatriques de 2 à 17 ans dans un essai clinique contrôlé (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE INDICATIONS ET USAGE et DOSAGE ET ADMINISTRATION..) . Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques 2 ans n'a pas été établie. VIH: Voir l'ensemble des informations de prescription pour EPIVIR comprimés et solution buvable pour plus d'informations sur la pharmacocinétique de la lamivudine chez les enfants infectés par le VIH. Utilisation gériatrique: Les études cliniques de EPIVIR-HBV ne comportaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si elles répondent différemment des sujets plus jeunes. En général, la sélection de dose pour un patient âgé devrait être prudente, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction cardiaque et de maladies concomitantes ou une autre thérapie médicamenteuse hépatique, rénale ou. En particulier, parce que la lamivudine est essentiellement excrété par les reins et les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale réduite, la fonction rénale doit être surveillée et des ajustements de dosage doit être faite en conséquence (voir des PRÉCAUTIONS. Les patients présentant une insuffisance rénale et POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION). EFFETS INDÉSIRABLES Plusieurs événements indésirables graves signalés avec la lamivudine (acidose lactique et d'hépatomégalie grave avec stéatose, exacerbations post-traitement de l'hépatite B, la pancréatite, et l'émergence de mutants viraux associés à une diminution de sensibilité aux médicaments et la réponse au traitement diminuée) sont également décrits dans les AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS. Essais cliniques Dans l'hépatite chronique B: Adultes: événements indésirables cliniques sélectionnés observés avec un / 5 fréquence pendant le traitement par EPIVIR-HBV par rapport au placebo sont énumérées dans le Tableau 5. Fréquences des anomalies de laboratoire spécifiées pendant le traitement par EPIVIR-HBV par rapport au placebo sont répertoriés dans le tableau 6. Tableau 5. Sélection d'effets indésirables cliniques (/ 5 de fréquence) dans 3 essais cliniques contrôlés par placebo chez les adultes au cours de la limite de traitement (études 1-3) ULN supérieure de la normale. Lamivudine chez les patients infectés par le VIH: Chez les patients infectés par le VIH, les informations de sécurité reflète une plus forte dose de lamivudine (150 mg deux fois par jour) que la dose utilisée pour traiter l'hépatite B chronique chez les patients VIH-négatifs. Dans les essais cliniques en utilisant la lamivudine dans le cadre d'un régime de combinaison pour le traitement de l'infection à VIH, plusieurs événements indésirables cliniques ont eu lieu le plus souvent dans les bras de traitement contenant de la lamivudine que dans les bras de comparaison. Ces signes et symptômes nasaux inclus (20 vs. 11), des vertiges (par rapport à 10 4), et les troubles dépressifs (9 vs 4). Pancréatite a été observée dans 9 des 2613 patients adultes (0,5) qui ont reçu EPIVIR dans les essais cliniques contrôlés. Les anomalies de laboratoire signalées plus souvent dans les bras contenant de la lamivudine comprenaient la neutropénie et des élévations des tests de la fonction hépatique (également plus fréquents dans les bras contenant de la lamivudine pour une analyse rétrospective du VIH / VHB patients co-infectés dans une étude), et les élévations de l'amylase. S'il vous plaît voir les informations complètes de prescription pour EPIVIR comprimés et solution buvable pour plus d'informations. Les patients pédiatriques atteints d'hépatite B: les événements indésirables les plus fréquemment observés dans les essais pédiatriques étaient similaires à celles des essais chez l'adulte, en plus, des symptômes respiratoires (toux, la bronchite et les infections respiratoires virales) ont été signalés dans les deux bénéficiaires de la lamivudine et placebo. Des élévations des transaminases ont été observées après le traitement chez certains patients suivis après l'arrêt de la lamivudine. Parce qu'ils sont annoncés volontairement d'une population de taille inconnue, les estimations de fréquence ne peuvent pas être faites. Respiratoire: respiration anormale sons / respiration sifflante. SURDOSAGE Il n'y a aucun antidote connu pour EPIVIR-HBV. Parce qu'une quantité négligeable de lamivudine a été éliminé par l'intermédiaire (4 heures) l'hémodialyse, la dialyse péritonéale continue ambulatoire, et la dialyse péritonéale automatisée, on ne sait pas si l'hémodialyse continue fournirait un bénéfice clinique dans un cas de surdosage de lamivudine. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé, et un traitement standard appliqué au besoin. La formulation et la posologie de la lamivudine dans EPIVIR-HBV ne sont pas appropriés pour les patients co-infectés par le VHB et le VIH. Si lamivudine est administré à ces patients, la dose plus élevée indiquée pour le traitement du VIH doit être utilisé dans le cadre d'un régime de combinaison appropriée, et les informations de prescription pour EPIVIR ainsi que EPIVIR-HBV doit être consulté. Epivir-HBV est disponible dans une solution orale de 5 mg / ml quand une formulation liquide est nécessaire. Conserver à 25F) voir contrôlée USP température ambiante. Des bouteilles de 240 mL (NDC 0173-0663-00) avec des fermetures de sécurité pour enfants. Ce produit ne nécessite pas de reconstitution. Conserver à température ambiante contrôlée de 20F) (voir USP) dans des flacons fermés hermétiquement. RÉFÉRENCES Knodell RG, Ishak KG, Noir WC, et al. Formulation et application d'un système de notation numérique pour évaluer l'activité histologique dans asymptomatique hépatite chronique active. Hepatology. 19821: 431-435. Glaxosmithkline.